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世界正处在“脑内物理革命”的前夜


发布时间:

2015-07-02

——“复庄时利和博士的公开信”后的思考

孙作东

2015年5月16日,庄时利和写了一篇《奥博阿尔茨海默治疗仪,神器还是忽悠?》[1]的文章,在“人人网”上传播甚广。他在文中除了本质上是想深层次了解奥博阿尔茨海默治疗仪的诞生过程外,还流露出他对阿尔茨海默症(AD)基础研究方向的迷茫和对战胜AD的悲观情绪,也表现出了他对通过物理手段治疗AD信心的不足。我十分认真地回复了庄博士信中的疑惑后,内心久久不能平静,也有“如鲠在喉”的感觉,很想就当下焦点话题脑科学、脑疾病发表一下自已的观点,以正视听,以飨读者。

一、脑科学

人类最大的难题莫过于认识自己,对于脑的奥秘,即使是对穷其一生都在研究脑的人来说,也常会有“所知越多,未知的也越多”的感觉。就像神话中的九头神怪,砍去一个头,在原处还会长出一个头来一样[2]。脑科学,被认为是人类的最后的科学尖端,被发达国家视为科研领域“皇冠上的明珠”。

“脑的十年”计划。美国总统布什签署了一份文件,将20世纪的最后十年(1999-2000)命名为“脑的十年”,确定的任务是:研究神经遗传学、神经功能的恢复、记忆减退及记忆障碍等,重点保护脑、防治脑疾病,旨在提高对大脑的理解,期望在预防和治疗神经系统疾病如帕金森病(PD)、AD、抑郁症、精神分裂症等方面获得实质性突破。这个计划没有实质性的投入,更多地体现在了对脑研究意义的宣传和伦理、哲学的讨论上,但推动了全美乃至全世界对脑及脑研究的重视。

欧盟脑计划。欧盟委员会2013年春颁布实施这一计划,十年内将给予10亿欧元的资金支持,目标是开发一套大脑计算机模型。但这个计划却引起了争议,原因是计划的第二阶段不再资助脑认知领域的研究而遭受到这一领域科学家们的联合抵制。这一争议在2014年5月末达到了高潮,该计划的领导人明确表示,计划未来阶段将不再包含脑科学认知研究。此时,正值我国世界首台AD治疗仪向世界宣布诞生之际(2014年5月7日)[3]

新“美国脑计划”。继欧盟后的2013年4月7日,美国正式公布这项计划,计划全称为“尖端创新神经技术脑研究(BRAIN)”,目标是绘制脑活动全图。奥巴马当天在白宫宣布计划时警告与会科学家,这项计划能够创造就业机会,并可能改善全球数十亿人的生活。他还警告美国不要错过良机,否则下一个能够创造就业机会的新发现就可能出现在中国、印度或德国。奥巴马“将下一个能够创造就业机会的新发现的国家”首先指向了中国而非其他国家,参与“美国脑计划”的美国国防部高级研究项目局也宣布,将在未来5年投资7000万美元,支持治疗神经系统疾病与记忆丧失的医疗设备开发研究。

中国脑计划。以“健康脑”为导向,锚点希望在未来十年、二十年能够有完善的早期诊断和早期干预方法,以延缓发病,减少社会负担。在宏观与微观间“架桥”,中国脑计划牵头人蒲慕明院士强调了脑科学很重要的是在介观层面上去了解脑的机制。介观,介于微观与宏观之间[4]。中国脑计划跨了中科院9个研究单位共有23个研究团队参加,这是个庞大的脑科学国家代表队,和美国的脑计划不同的是,非官方的脑科学研究机构如艾伦脑科学研究所等也被纳入了美国脑计划研究团队。

日本与德国“脑科技”的战略重点则是机器人和数字化。我们所说的“类脑智能”应与其基本相似。将“类脑智能”划入脑科学范畴,我认为比较牵强,有专家称其“伪智能”。

欧盟脑计划,用计算机模拟人类大脑,依赖的还是尚处于并不完备也不准确的脑科学理论知识,现有的技术水平还不足以追踪人类的思想,如空中楼阁。“在人类基因图谱的绘制上,我们每投入1美元就给我们的经济带来140美元的回报。科学家们正在描绘人类的大脑以求解开关于老年痴呆症的疑问”,美国总统奥巴马表达了探索人类大脑的意愿,“现在不是放弃这些在科学创新领域投资的时候,现在是让科学达到一个自从太空竞赛以来从未见过之高度的时候。”从奥巴马的表述中,让人感觉美国脑计划像是在做生意,更像是在豪赌,不接地气。

欧、美脑计划有意义但没有人们想像的那么大,如2000年被称为“生命天书”的人类基因组工作草图绘制成功后,科学家们断言,“在今后20年至30年内,癌症治疗方法若得不到突破,那是不可思议的”,狂热过后至今,基因的破译究竟给我们带来了什么,解决了什么?人们对基因寄予了太高的期望,就像今天我们对欧、美脑计划的热情一样。不是所有的事情有钱就能办好的,但 “我有钱,我愿意”,那又另当别论了。相比较而言,我认为中国脑计划,制定的更显科学与实际。事实上,蒲慕明院士也没看好欧、美脑计划。“学不以致用”,还不符合中国的国情。

脑已经很复杂,不能再人为复杂化,否则不利于解决实际问题。科学家的误区在于研究“过于宏观”和“过于微观” [2]。AD、PD等神经元退行性变疾病,是脑科学中的重中之重,但脑疾病基础研究的方法与方向令人堪忧,脑科学正面临着前所未有的考验与挑战。

2015年3月,加利福尼亚州斯坦福大学医学院流行病学家约安·尼季斯和他的团队,举证了脑的诸多研究存在重大缺陷[5]。“从探索基因与单个分子活动,到寻找大脑结构与精神疾病之间的联系,整个神经科学界上空都悬挂着大大的问号”,“目前,绝大部分文献都不足以令我信任”,约安·尼季斯认为,“在当下已发表的神经科学论文当中,绝大部分都可能是错误的。神经科学面临着极其严重的问题”。在此之前,他曾对制药公司主持的临床试验发起挑战,直指其中各种关于药物及其他治疗方法的虚假论断。认为“八成论文需深究,脑科学的上空飘浮着不确定的阴云”。有科学家十分担心他的观点会“演变为一种全球性的极端怀疑主义,使得人们把整个神经科学领域看作一派胡言”。也有一些研究者担心,如果政府受此影响,可能会削减脑科学试验经费,从而扼杀那些真正具有创新性的研究。

2014年11月,荷兰大型学术出版机构爱思唯尔,发布了分析全球脑科学研究动向的报告[6]。爱思唯尔调查了2009-2013年发表的约179万篇论文,调查结果显示,根据论文数量来判断,美国的研究领先于世界;另一方面,中国的论文发表篇数正在迅速增加。在论文增长率方面,中国发表篇数的增长率达到11.6%,名列榜首;第2位是瑞士的6.9%;日本仅为1.5%,低于3.9%的世界平均值。报告显示,AD等大脑相关疾病的研究以及药物的开发是目前主流的研究课题。

2015年3月,英国大型科学文献出版商——现代生物出版集团,撤销了43篇论文,其中41篇是中国作者[7]。撤回原因是这些论文出现“伪造同行评审的痕迹”。该集团还暗示,这些论文很可能只是“冰山一角”,有更大范围的同行评审“造假”正在污染学术出版圈。《柳叶刀》因此撰文指出,“中国在英文科学论文产量方面已经仅次于美国。然而,中国的科研诚信却没有跟上,科研不端行为——如编造、作假、剽窃和捉刀,有可能掩盖中国取得的成就”,“这个事件提示,不端行为可能不局限于孤立的个人或机构,而是可能已经更广泛地渗透到该国的科研文化中”,“尽管学术造假是一个全球关注的问题,但中国是重灾区 ”,“如果中国的科研文化和监管体系不发生深刻的改变,那么当前在生物医学科研上的巨大投入就不会转化成新的发现或更可靠的医学证据”。

中国医学科研诚信遭到质疑,这增加了我国科学家在国际权威杂志上发表论文的难度,也影响了我国科学家在国际上的学术声誉。还有葛兰素史克(GSK)中国研发部五人涉嫌论文实验数据造假而辞职的事件[8],尽管他们可能非故意而为之,但在国际上影响很坏、很恶劣。

同样是《柳叶刀》,在2007年曾发文指出:“中国不但在研究数量,而且在研究质量上都有机会领导世界”,这说明造假论文可能集中出现在2007年以后。不过,“撤销43篇论文,其中41篇是中国作者”的表述很令人生疑,“43篇”这个基数是怎么产生的?是否带有选择性?是否具有统计学意义?既然很可能只是“冰山一角”,为什么不全亮出来呢?此事件,值得我们反思,但更值得深究。

这就是脑科学发展的现状。就世界范围而言,当务之急应是净化脑科学环境,清理脑科学垃圾论文。中国的科学共同体,应在国际上率先自清门户,中国科学家虽然不能左右世界,但我们在脑科学正面临着前所未有的考验与挑战之际,是能够做到“不保证把真话全部说出来,但保证说的都是真话”或“有条件说真话”这一点的!

脑科学家们当自律。

二、脑疾病

药物化学手段的局限性在应对AD过程中体现得最为显著,让临床医生感到束手无策。让医生有此感受的不仅仅局限于AD的治疗,还表现在脑卒中后遗症、脑萎缩、脑血管病性痴呆(VD)、PD等重大脑疾病的治疗上。其中,脑卒中后遗症期(8周后)的治疗原则应定位在激活处于抑制状态的脑细胞上[2],目前还没有真正有效的药物,这与脑卒中的前期完全不同,前期用药越及时越好,其目的是挽救生命和濒临死亡的脑细胞,但在临床实践中,医生往往还以“药物”治疗为主,即使有些改善也是自身康复的结果,与药无关,多数患者并不清楚;对于帕金森病,临床医生还可用左旋多巴类药物应急,药物的严重副作用,多数患者也不清楚。

在AD基础研究方面,众说纷纭。确实,我们至今不清楚AD的发病原因,只能有几个可能正确的发病假说,比如胆碱能假说、类淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说以及炎症假说等。如今全世界的神经科学家和临床医生尚不能确定以上哪种假说是准确的,因为有很多研究结果是相互冲突的。

《柳叶刀》在“2014年终回顾之阿尔茨海默病”一文中披露[9],“目前还没有发现治疗AD十分有效的药物。抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体的两项3期试验并没有显示在改善主要终点认知或功能方面的显著效果”,这让我们不得不重新思考Aβ作为治疗靶点的有效性,并怀疑Aβ到底是不是AD的致病物质,假如Aβ不是AD的致病物质(前期事件)而是AD的结果或产物(后期事件)呢?

AD最为流行的“淀粉样蛋白假说”受到了质疑。更为严重的是,斯坦福大学医学院的一项研究颠覆了这一理论。2013年4月3日,Science医学发表文章,“新研究显示,尽管一些amyloid形成蛋白的片段(包括tau和朊蛋白)也会形成纤维,但这些纤维能够快速缓解小鼠的神经退行性症状”,“我们发现,至少在某些情形下,这些多肽对大脑是有益的,”文章的通讯作者Lawrence Steinman教授说,他也是多发性硬化症领域的专家,“人们一直认为淀粉样蛋白是有害的,这种观念需要改变。理解这一点是我们研究多发性硬化症、AD、PD等神经退行性疾病的基础。”

2014年7月3日,清华大学施一公教授研究组,在世界上首次揭示了人源γ-分泌酶复合物的精细三维结构,被认为是揪出导致AD的“元凶”,该成果发表在了《自然》上,其“重大意义”基于“淀粉样蛋白假说”。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ-分泌酶复合酶异常切割“淀粉样前体蛋白”APP而产生过量易聚集的Aβ42肽所致。此前的科学家将蛋白酶解析到12 Å,该成果解析到了4.5 Å。施教授表示,“这是我职业生涯上,最重要的突破”,“这是我科学生涯里最耀眼的成果。甚至超过了迄今为止所取得的所有成果的总和”。另据报导,施一公团队又再接再厉,“用单颗粒冷冻电镜获得了人类γ分泌酶的高分辨率结构(4.32 Å),明确了所有19个跨膜片段(TM)组织形式,揭示了γ分泌酶的亚基装配原则。这一突破性成果发表在2015年4月27日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上”。

若AD的发生和大脑中淀粉样斑块的形成无关,相当于施一公教授前半生“所有成果的总和”的重大成果,其重大意义又何在呢?岂不比“饿死癌细胞”还要离谱?2014年12月15日,施教授等在《自然》期刊上在线发表的《兔源RyR1的近原子分辨率结构》的长文,被称为“重量级成果”,也为时尚早。

在医疗实践上,现状也不容乐观。据澳大利亚《悉尼晨锋报》12月8日报道,有近200名澳人在服用了治疗PD的处方药后,因为副作用而染上了赌瘾或者性瘾。现在制药厂同意因为没有警告他们服药的副作用,而给予其赔偿。PD是典型的神经元退行性变疾病,是脑内缺少多巴胺所致,“多巴胺激动剂”可以模仿多巴胺的效果。全世界有400万PD患者,其中200万在中国,而中国的一些临床医生,还在将这类药当成“金标准”推荐给PD患者服用。

类似的情况在AD临床上体现的也很突出。2015年3月11日,本人的《脑细胞激活论》于 “中国科技论文在线”上发表[10];2015年3月19日,首都医科大学宣武医院神经内科贾建平教授与人合写的《击败“全民公敌”——阿尔茨海默病》的文章,发表在《中国医学论坛报》上。贾建平等人的研究结果表明:“目前,AChEI(胆碱酯酶抑制剂)已成为治疗AD使用最为广泛的药物,起到了中流砥柱的作用;谷氨酸受体拮抗剂美金刚(NMDA)治疗AD效果良好;美金刚与AChEI类药物联用或效果更佳”,“ AChEI和NMDA已经成为了当今AD治疗中的一线药物,尤其是针对中-重度AD患者”。

但同为首都医科大学宣武医院神经内科医生的闵宝权却表达了又与贾建平教授研究结果不同的观点。2014年7月3日,闵宝权医生在接受媒体采访时说,“目前乃至世界上对治疗AD都没有特别好的办法,只能对病人采取针对性治疗”,“病人记忆力不好,就给病人吃提高记忆力的药;睡眠不好,就给病人吃治疗失眠的药,都是对症下药”,“治疗AD并没有直接有效的药”,“目前虽然已经了解了AD的发病原理,但治疗其的药物并未研发出来,在临床方面并没有太大的突破”。

现有治疗AD 的药物如AChEI、NMDA等,针对的不是已经发生了退行性变的胆碱能神经元,这可能是这类药物不能阻止或显著延缓病情恶化的一种解释,而在研治疗AD 的药物也多指向了已经发生了退行性变的胆碱能神经元的上、下游事件。AD新药研发的屡屡受挫[11]就已经很说明问题。

过度医疗这种情况还体现在了外科手术、介入式医疗器械领域或医院用检测设备上。发达国家早已不用的手段,如脑毁损术,但在中国还在推广,而脑起搏器(DBS)已受到美国生物伦理问题研究总统委员会的质疑,在中国似方兴未艾。

2014年5月,美出台脑计划伦理问题报告。美国生物伦理问题研究总统委员会建议,将伦理道德写入“美国脑计划”。该委员会主席、宾夕法尼亚大学政治学家兼哲学家Amy Gutmann表示,大脑研究会产生一些特殊的伦理问题,因为其涉及到“我们是谁”等核心问题。他认为,从大肆宣传中找出有根据的科学证据对伦理神经科学研究及其应用至关重要。

Amy Gutmann引用了美国精神外科一段陷入困境的伦理史,超过4万美国人施行了脑叶白质切除术,而该手术仅是依据一些站不住脚的证据——该过程能治疗精神疾病,例如精神分裂症和抑郁症。脑叶白质切除术发明者是葡萄牙伊格斯·莫尼兹博士,他因此获得了1949年的诺贝尔奖,这是诺奖委员会最后悔、最感仓促、最受争议的一次授奖。具有讽刺意味的是,1955年葡萄牙还发行了一套邮票来表扬他。事实上,凡是做过脑叶白质切除术的人,如同做了脑毁损术,绝大多数病人就像植物人一样必须终身接受护理。

Amy Gutmann还警告说,类似的伦理困难很有可能出现在当代神经科学研究中,他特别提到了脑深部电刺激术(Deep Brain Stimulation,DBS)的过失不仅是患者的灾难,且对科学发展也会造成恶劣影响。DBS也称为安装脑起搏器,是美国FDA曾经批准的用以治疗PD的介入式治疗设备,是毁损术的替代方法。

西方医学的最高原则是no harm,不能因为治疗而带来附加的伤害。希波格拉底的誓言,扣问着每个医者的心:“为了病人本人的利益,我将采取一切必要的诊断和治疗的措施,同时,我一定要避免两种不正当的倾向:即过度治疗或无作用的治疗”,“我不知道的时候就要说‘我不知道’,我不应该为此感到羞愧。如果其它的专业人士能帮上我的病人的忙,我会请求他们的帮助”,“他的病可能会影响到他的家人以及造成沉重的家庭经济负担。我的责任是要考虑到所有的这些事。这样做,才是真正替病人着想”。

三、脑细胞激活论

脑细胞激活论[10],是一种基于经颅磁电刺激技术有效治疗PD、AD的新观点,可理解成电压门控钙离子通道物理激活最佳靶点假说,核心内容:PD、AD等神经元退行性变疾病,与物理门控离子通道密切相关,可用物理手段来解决,激活递质能神经元是治疗的关键,电压门控钙离子通道则是物理手段激活的最佳靶点,目的是诱导钙离子内流触发神经元轴突终末突触囊泡释放神经递质。

上世纪90年代初,本人就提出了 “激活脑细胞是治疗各种疑难脑病的关键”的观点[2],而“脑细胞激活论”应是基于此观点在分子水平上的进一步丰富、完善与补充。脑细胞激活论,指出了PD、AD等神经元退行性变疾病的治疗原则、方法与目的,提示了试图通过药物化学手段来寻求神经元退行性变疾病的解决办法,可能会动摇我们应对疾病的信心,而物理手段的应用或物理化学手段的联合应用也许是我们今后应对一些重大脑病的主要科研方向。

依据脑细胞激活论,将非介入式经颅磁电刺激技术应用于脑卒中后遗症、脑委缩、VD、PD、AD、抑郁症等脑病治疗上,不但取得了理想的临床效果,还能够较合理地解释目前已知的重大脑病的神经元退行性病的细胞分子机制和物理手段的作用机理,还可预知其它一些与神经递质有关的疾病的解决办法,适用于脑病但又不局限于脑病。

凡递质能神经元发生选择性退行性变的疾病,都可归属于物理门控离子通道病,均可尝试优选物理手段来解决,如精神分裂症[12]、双相情感障碍[13]、重症肌无力[14]、癫痫[15]、小儿脑瘫[2]、智障、成瘾性[16,17]、CO中毒、植物人[2]、视觉听觉障碍[18,19]、冠心病、糖尿病[2]等。“中医电针灸似乎有被排斥在主流的趋势,因为这种只从皮肤穴位进行电刺激的技术没有立足于现代科学的基础上,一直局限于传统的中医理论”,而脑细胞激活论或可成为“电针灸”现代科学的理论依据。脑细胞激活论,可理解成狭义“细胞激活论”,而广义“细胞激活论”,可做为创建“物理疾病学”学科的理论基础。

四、脑科学成果

无路可走开路更难。自1994年“激活脑细胞”的观点的提出,到创立了“脑细胞激活论”,时间跨度20余年,并据此理论相继研发了经颅电脑病治疗仪[20-22](脑功能康复治疗仪,主治脑卒中后遗症、脑血管病性痴呆与脑萎缩)、抑郁症治疗仪[23,24]、帕金森治疗仪[25-27]、阿尔茨海默治疗仪[28,29],分别于1995年、2011年(抑郁症治疗仪、帕金森治疗仪)、2014年获得了由CFDA颁发的国家医疗器械注册证。因为仪器安全性有保证,患者可完全脱离专业临床医生的指导在家庭中使用,这一优点也成为了我的工作没有引起临床医学界特别关注的主要原因。但一个真实的情况是,从1996年始至2014年,我们生产的系列产品的受益者已有50多万人,其中脑功能康复仪受益者达50万人。

“假说”唤起“众说”,是需要时间的。事实上,自从本人的系列脑科学成果陆续面市和“脑细胞激活论”正式公开发表后,世界同行科学家们的观点与态度正在发生变化。

“我们在试验中发现,在进行药物治疗的同时,对AD早期的患者进行非药物治疗,可能达到双管齐下的效果”,上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任陈生弟说,“非药物治疗的加入,对延缓病情进展表现出效果,可以将物理治疗和心理治疗纳入考虑”。对此,华中科技大学基础医学院副院长王建枝也表示,他们曾在实验室对动物做过类似试验,效果很明显[30]。还有,北京大学周专教授的正在做的课题——一种不依赖于钙离子但依赖于电压的细胞分泌(CiVDS)及其可能的分子机制,与物理门控离子通道密切相关[31]

昆士兰大学尤尔根·格茨教授的团队发现了一个有望用于治疗AD的新方法。用的超声波对AD小鼠反复进行扫描,小鼠大脑中的Aβ蛋白能得到有效清除,同时记忆功能也能得到修复[32]。多年前,多伦多新宁研究中心的生物物理学家就将超声波技术与血液运载小泡技术结合,使小泡撞击细胞层,使血脑屏障瞬间打开以供药物或免疫分子进入脑内。

光遗传学是近15年来发展起来的一种可以通过光照控制或模拟大脑神经细胞活动变化的一种技术,现在已经广泛应用于神经科学的研究。芝加哥大学和伊利诺伊大学研究人员,利用远红外光产生的热量来控制正常神经元细胞正常的生命活动[33]。不同于以往在正常神经元细胞中表达光敏蛋白的做法,科学家们选择使用金纳米颗粒来定位特定的神经元。这也是人类首次在不改造神经元遗传特性的基础上,实现光控神经元活动的目的。

尽管他们针对的是已经发生退行性变递质能神经元上游或下游事件如AD 的Aβ、tau 蛋白等,但用的都是物理手段;尽管他们应用的不是磁-电刺激技术,但都可能产生“能量的互相转化”。

我们的工作,已引起世界关注。中央电视台《新闻联播》[3]、《朝闻天下》[34]、中央人民广播电台、人民日报[35]、科技日报[36-38]等国内外数百家权威媒体纷纷以《我国科学家成功研发世界首台帕金森治疗仪》、《世界首台抑郁症治疗仪在哈研制成功》、《中国学者开创阿尔茨海默症物理治疗新途径》、China develops therapeutic apparatus for Parkinson′s disease等为题予以报道和转载,新华社以英语、德语、法语、俄语、西班牙语、阿拉伯语等多语种先后二次向全世界发布了消息。

2015年2月16日,英国卫生部痴呆症创新组主任拉齐·龙女士访问北京时表示,英国欲与中国联手共战“痴呆症”。目前针对失智症的药品只有3种,并且都只能为特定患者减轻一些症状,最终患者的情况还是会恶化。目前,西方药企开发痴呆症新药的热情正在降低。因此,如果再不加强全球合作、共同应对,老年痴呆症将会演变成一场全球危机。要遏制这场危机,最重要的手段就是找到创新的治疗方法,世界需要中国新思维。

五、物理手段

长期以来,因为人们对《医疗器械法》、《医疗器械监督管理条例》的误读及临床专家们对治疗类医疗器械的偏见,几乎将所有的物理治疗仪皆定位在了“辅助治疗”上,这是错误的。有些医疗器械确实是辅助治疗,比如手术器械、医用检测设备,离不开医生或医院;还有一些医疗器械,针对的病种可通过药物化学手段也能速效解决的,或起主导作用的是药物而不是器械的,这类器械也应划为辅助治疗范畴。也就是说,“辅助”要有“主体”,要么是“医生”,要么是“药物”。

不是所有的医疗器械都要依赖于医生或必须进入医院的,如家庭式的物理治疗仪。对医疗器械的评价,让临床医生占主导地位是不科学的,因为他们是临床医学专家,而不是医疗器械专家,他们只是仪器的应用者或操作者。所以,对医疗器械评价,有临床医生的参与是必要的,但不应处于主导地位,也包括有关医疗器械的法律、法规、标准的制定与修订。

还有,家用式医疗器械还不能进入医保体系,也是医疗器械发展的瓶颈之一。

其实,药物和手术的作用非常有限。物理治疗在现实中做到了很多药物或者手术做不到的事情。如果我们忽视了物理治疗手段,那么,病人的住院时间、医疗花费、以及他们本身的生活质量都将会大打折扣。尤其是脑病的治疗,更是如此。神元退行性变疾病,与物理门控离子通道息息相关,没有药物能够解决,临床医生也没有好的办法。能够治疗此类疾病的奥博阿尔茨海默治疗仪、奥博帕金森治疗仪等,非但不是辅助治疗,而且应做为主要的治疗手段。依据脑细胞激活论推断,外源性神经递质类药物,不但会有严重的副作用,还会抵消物理治疗仪的效果,如治疗PD的左旋多巴类药物,治疗AD的AChEI、NMDA等[10]

多数物理治疗仪,治疗效果虽好,却不能从细胞分子水平阐释其治疗机理,也包括中医的电针灸等物理康复手段。脑细胞激活论的创立,或为其提供了从细胞分子水平加以解释的理论依据。依据脑细胞激活论,按离子通道的门控性质,从分子水平可将疾病分为三大类,即物理病、化学病、物理化学病。至少在脑病治疗手段的选择上,大部分脑疾病都可划分为物理病并可优选物理手段来解决。

也许有人会问:物理治疗手段会不会对制药产业构成威胁?我认为,物理手段会替代部分药物,同时也能辅助一些药物,但不能替代所有的药物,如抗生素和其他抗感染类药物不会被替代。青霉素的发明者亚历山大·弗莱明,也是一位诺贝尔奖的获得者,他的事迹之所以至今还让人们津津乐道,是因为他所发明的青霉素对人类的贡献实在是太大了。

新加坡总医院内科住院医师Alexandra Z曾写过一篇《“物理治疗科”在中国的缺失》的文章,“对患者康复大有裨益的物理治疗在国内并未获得发自心底的认可,其认识程度的亟待提高将成为未来医疗思考的方向”。他说,对于很多人来说,Physiotherapy(PT)这个名字也许相当陌生。读书时候,对这个概念的认识几乎为零,只是在康复医学中有所耳闻,潜意识里把它定为一种无关痛痒、可有可无的“服务”,甚至和按摩、瑜伽归为一类。而在新加坡工作了三个多月,可以说Physiotherapy这个概念对他的冲击最大。保守估计,大约有60-70%的病人需要请医院康复科的物理治疗师会诊。很多时候,理疗师是最有话语权的,临床一线医生的地位遭到挑战。

《自然》杂志报道了美国总统奥巴马2015年预算案,而美国国家卫生研究院(NIH)院长柯林斯在解读2015年NIH经费预算时特意谈到了生物电子医疗,葛兰素史克公司在3年前就关注了这一代表未来医学手段的新领域并于2013年8月投入5千万美元,支持生物电子医疗的研究[39]。生物电子医学受到重视,但中医电针灸似乎有被排斥在主流的趋势,因为这种只从皮肤穴位进行电刺激的技术没有立足于现代科学的基础上,一直局限于传统的中医理论。

“电压门控最捷径的门控方式就是电,而非介入式经颅磁电刺激技术(TME)主要是以电的形式发挥着终极作用”,临床上已经使用的还有人工耳蜗、人工视网膜、脊髓刺激器、心脏起搏器和植入式除颤器以及用于治疗类风湿关节炎和结肠炎的迷走神经刺激器等。

六、结论与展望

其实,生命科学特别是神经科学,已经研究到了极其微观的水平,很多生物化学成果都是通过物理手段获得的,而脑细胞激活论也是基于己有的生物化学成果推导出的一个论断。遗憾的是,我们在应对各种疾病时经常会厚此薄彼,“举着火靶找火柴”,少有提及物理手段,或仅将其定位于辅助治疗上,忽略了物理手段和化学手段之间的这种相辅相承的关系。

“在已经建立起来的科学领域之间的空白区上,最容易取得丰硕成果”,控制论创始人维纳如是说。声光电磁力热皆属于物理手段,而经颅电、经颅磁电、光控(光遗传学技术)、超声波等物理手段已经引起了各国脑科学家们的高度重视。未来几年,可能会有多位诺贝尔生理学或医学奖获得者出自于这个领域,这是一场脑科学家们的“饕餮盛宴”,更是一场“脑内物理革命”,无论是验证了“脑细胞激活论”还是推翻了“脑细胞激活论”。

我们期待着某一天,会出现患者与临床医生之间如下的对话场景——

患者:医生,我得的是物理病还是化学病啊?

医生:物理病。

患者:既然是物理病,还给我开那么多药干什么呀?

随着“物理疾病学”学科的建立和《物理疾病学》科学知识的普及,这一天指日可待。我对物理治疗手段充满信心,更相信“脑细胞激活论”,如“星星之火”,不会太久便会形成“燎原”之势,掀起一场轰轰烈烈的“脑内物理革命”,而这场世界范围内的脑内物理革命的发祥地和根据地很可能就是中国。

我还特别乐观地认为,世界正处于“脑内物理革命”的前夜,而由“脑内物理革命”演变成人类整个生命体的“医疗物理革命”,也不是遥不可期,“它是站在海岸遥望海中已经看得见桅杆尖头了的一只航船,它是立于高山之巅远看东方已见光芒四射喷薄欲出的一轮朝日,它是躁动于母腹中的快要成熟了的一个婴儿”。

附:

奥博阿尔茨海默治疗仪 既不是“神器”也不是“忽悠”

——复庄时利和博士的公开信

孙作东

2015年5月16日,庄时利和写了一篇《奥博阿尔茨海默治疗仪,神器还是忽悠?》[1]的文章,在“人人网”上传播甚广。细读此文,除了有“标题党”嫌疑外,并无恶意,本质上是想深层次了解奥博阿尔茨海默治疗仪的诞生过程。

他在看了最近央视奥博阿尔茨海默病治疗仪广告后,“感觉如鲠在喉,想写点东西以正视听”,“不知病因,没有靠谱的诊断方法,没有靠谱的预防疫苗,也没有靠谱的治疗药物——这,就是AD的现状”,“目前的临床药物只能减轻AD的症状,但对病情的发展却束手无策”,文章最后说,“如果奥博阿尔茨海默治疗仪真如宣传上说的能够解决AD这一世界难题,笔者认为孙作东先生完全有资格获得今年的诺贝尔奖”。既流露出他对AD(阿尔茨海默病)研究方向的困惑和对药物治疗的失望,也表现出了他对物理治疗手段信心的不足。

庄时利和,南方医科大学第二临床医学院2007级毕业生,现为日本北海道大学生命科学院神经科学实验室在读博士,在日本读硕期间,研究的课题就是“阿尔茨海默病的发病机制”,当属神经科学方面的专业人才。所以,我很重视,感觉确实有写点儿东西的必要,以消除“庄博士们”心中的疑虑。当然,在复信中不应包含我个人的私心与偏见。

    庄时利和博士:通过奥博官网我们可以看到这样的简介:“孙作东,1966年生,研究员,博士后合作导师,任黑龙江省亚欧脑科学研究院的院长,从事脑科学基础理论研究和脑健康系列产品研发工作。孙作东写过大量有关脑科学的书,比如《激活沉睡的脑》、《征服帕金森》、《孙作东带您走出抑郁》、《孙作东脑健康方案》等”,“然而,这样一位在对于帕金森、抑郁、AD等神经疾病都有深入研究的脑科专家,却并非医生,也不是医学专业出身的。孙作东毕业于哈尔滨理工大学,笔者未查询到孙作东有在医学院接受过医学教育的经历。”

孙作东:本人1966年5月12日生于哈尔滨市呼兰区杨林乡田堡村,父亲是小学教师,母亲为家庭妇女,共兄妹六人。小学、初中、高中分别在村小学、乡中学、呼兰一中校度过的,1984年至1988年,就读于哈尔滨机电专科学校机械工程系机械制造专业,其间休学一年,该校后并入现哈尔滨理工大学。后来所接受的继续教育也与医学无关。我的初始学历为大专,最高学历研究生,职称为研究员。

小庄博士没有查询到“孙作东有在医学院接受过医学教育的经历”是对的。本人的教育背景让人很难把我与现在所从事的脑科学研究工作联系在一起,小庄同学的质疑,情理之中。其实,二十多年,我就是在这种质疑声中度过的,早已习惯。

对于我来说,能从事脑科学,有偶然因素;能有所作为,也有必然的成份。1990年,为了给母亲治病,开始自学医学;1994年,为了治疗岳父的脑病,开始热爱上脑科学并研究经颅电刺激技术,发明了脑功能康复治疗仪[2]。这些,都为日后能够拥有核心专利技术——经颅磁电脑病治疗技术,并相应开发出帕金森治疗仪、阿尔茨海默治疗仪、抑郁症治疗仪等奠定了基础。

从自学医学,到热爱脑科学,到创立“脑细胞激活论” [3],再到撰写“脑细胞激活论”系列丛书[4-7];从发明经颅电刺激技术,到形成经颅磁电核心专利技术[8-10];从研制出第一台脑复康治疗仪,到开发出帕金森治疗仪、抑郁症治疗仪,再到阿尔茨海默治疗仪等一系列脑科学成果;由当初的十几天几十遍读不懂一篇脑科学文献,到现在一小时内可浏览几十篇;由十多年前基于科普和细胞水平写就的《激活沉睡的脑》一书,到现在的基于文献和分子水平形成的“脑细胞激活论”假说 ,我用了二十多年的时光,我的团队成员当年的小伙子们都已经娶妻生子,大姑娘们也已为人妻为人母,我本人也从风华正茂的青年熬到了两鬓斑白的中年。

科技创新路,辛苦心不苦。攀登科学高峰的崎曲山路上无捷径可走,其困难阻力更多地来源于科学本身,特别是脑科学,被认为是人类的最后的科学尖端。因为我没受过专业的、系统的医学教育,在脑科学领域所取得的点滴进步都让我付出了常人难以想像的代价,对自己的要求也更加严格与苛刻。自1994年,我踏入脑科学领域之日起,几乎放弃了所有的节假日,熬过了无数的不眠之夜,也因此推掉了很多社会活动,错过了好多与亲朋好友欢聚在一起的美好时光。

有人说,一生只做一件事的人是令人敬畏的。总结我以前的工作,二句话即可概括:创立了“脑细胞激活论”学说,依据“脑细胞激活论”成功研发脑健康系列产品。

  我虽不在国有体制内,但遵循科学共同体的规则依法行事;我不迷信权威,但崇拜大家敬仰导师。我的选题立项是自由的,主要来源于自已的兴趣和市场,研发思路也是开放的,科研经费主要来自于本人所创办的实业。没有评职称、晋级的压力,所以也就没有了发表论文的动力。

庄时利和博士:而孙作东所处的这个“黑龙江省亚欧脑科学研究院”,并非大学附属的研究院,只是奥博公司自己设立的一个研发团队。

孙作东:哈尔滨奥博医疗器械有限公司与黑龙江省亚欧脑科学研究院都是本人一手创办的,研发团队成员互相兼职、成果共享,但大体分工则是研究院侧重于脑科学基础理论研究与脑健康系列产品研发,公司侧重于脑科学成果转化。

其中,奥博公司,创办于1996年,现已发展成为在国内脑健康领域处于龙头地位的专业化公司,为国家级高新技术企业[11],设有国家博士后科研工作站[12],是黑龙江省首批博士后创新创业实践基地,是黑龙江省脑病康复治疗设备工程技术中心、哈尔滨市重大脑病康复治疗设备技术中心,黑龙江省医药行业协会副理事长单位;脑科学院,创建于2001年,是独立法人单位,也可理解成为奥博公司的一个科研机构,主要从事神经递质调控、神经元活化、神经系统修复、神经功能信息系统等方面的研究。

创新团队核心成员有12人,其中“新世纪百千万人才工程”国家级人选1人,享受国务院政府特殊津贴2人、黑龙江省有突出贡献中青年专家2人,有3人曾获得黑龙江省科学技术发明类一等奖,有10人以上获哈尔滨市级以上科技奖励,先后承担和完成了国家、省、市科研课题30余项。

其实,民办科研机构相较国有大学院所,机制是灵活的,所立科研项目有时更靠近市场、贴近生活,国家也是鼓励、支持的。在黑龙江省,对民办科研机构没有偏见,在各种政府奖励、资金资助等方面,我们团队享受的待遇与国有大学院所是一样的。就在前几日,我们的“癫痫治疗仪基础与临床研究”课题,被列入了黑龙江省重大科技攻关计划项目。

庄时利和博士:“奥博阿尔茨海默治疗仪的治疗原理来自于脑细胞激活论”, 这个“脑细胞激活论”是孙作东自己发明的,无论是在国内还是国外的医学教科书,笔者都未曾见过这个理论”,“显而易见,这个理论并没有获得主流医学界的认可”,“当然,英雄不问出处,有的理论可能名字没被大家接受,但内容确是真知灼见”。

孙作东:脑细胞激活论[3],是一种基于经颅磁电刺激技术有效治疗帕金森病、阿尔茨海默病的新观点,可理解成电压门控钙离子通道物理激活最佳靶点假说,其核心内容:帕金森病、阿尔茨海默病等神经元退行性变疾病,与物理门控离子通道密切相关,可用物理手段来解决,激活递质能神经元是治疗的关键,电压门控钙离子通道则是物理手段激活的最佳靶点,目的是诱导钙离子内流触发神经元轴突终末突触囊泡释放神经递质。

其实,早在上世纪90年代初,我就提出了“激活脑细胞是治疗各种疑难脑病的关键”的观点[4],而“脑细胞激活论”应是基于此观点在分子水平上的进一步丰富、完善与补充。

一个医学假说从诞生到变成科学理论,是一个漫长的过程,若马上获得同行科学家的认可,说明其科学价值、深远意义可能不是很大。“假说”唤起“众说”,是需要时间的。事实上,自从本人的系列脑科学成果陆续面市和“脑细胞激活论”正式公开发表后,已引起世界同行广泛关注,他们的观点与态度正在发生变化。声光电磁力热皆属于物理手段,而经颅电、经颅磁电、光控(光遗传学技术)[13]、超声波[14]等物理手段已经引起了各国科学家们的高度重视[15-17]。未来几年,可能会有多位诺贝尔生理学或医学奖获得者出自于这个领域,这是一场脑科学家们的“饕餮盛宴”,更是一场“脑内物理革命”,无论是验证了“脑细胞激活论”还是推翻了“脑细胞激活论”。

庄时利和博士:遗憾的是,我们至今不清楚AD的发病原因,只能有几个可能正确的发病假说,比如胆碱能假说、类淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说以及炎症假说等。如今全世界的神经科学家和临床医生尚不能确定以上哪种假说是准确的,因为有很多研究结果是相互冲突的。

孙作东:确实,关于 AD的发病原因众“说”纷纭。多种假说对科学认识的“多向”作用与假说对科学认识的 “定向”作用,是辩证统一的。“定向”往往需要经过“多向”,“多向”则有助于“定向”。正因为我们至今不清楚AD的发病原因,才会有那么多的假说,也才会有“脑细胞激活论”假说的出现。

2014年7月3日,清华大学施一公教授研究组,在世界上首次揭示了人源γ-分泌酶复合物的精细三维结构,被认为是揪出致老年痴呆症的“元凶”,该成果发表在了《自然》上,其“重大意义”就是基于“淀粉样蛋白假说”。此前的研究表明,AD的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ-分泌酶复合酶异常切割“淀粉样前体蛋白”APP而产生过量易聚集的Aβ42肽所致。此前的科学家将蛋白酶解析到12埃,该成果解析到了4.5埃。施教授表示,“这是我职业生涯上,最重要的突破”,“这是我科学生涯里最耀眼的成果。甚至超过了迄今为止所取得的所有成果的总和。”

《柳叶刀》在“2014年终回顾之阿尔茨海默病”一文中披露[18],“目前还没有发现治疗AD十分有效的药物。抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体的两项3期试验并没有显示在改善主要终点认知或功能方面的显著效果”,这让我们不得不重新思考Aβ作为治疗靶点的有效性,并怀疑Aβ到底是不是AD的致病物质。

斯坦福大学医学院的一项研究颠覆了这一理论。2013年4月3日,Science医学发表文章,“新研究显示,尽管一些amyloid形成蛋白的片段(包括tau和朊蛋白)也会形成纤维,但这些纤维能够快速缓解小鼠的神经退行性症状”,“我们发现,至少在某些情形下,这些多肽对大脑是有益的,”文章的通讯作者Lawrence Steinman教授说,他也是多发性硬化症领域的专家,“人们一直认为淀粉样蛋白是有害的,这种观念需要改变。理解这一点是我们研究多发性硬化症、AD、PD等神经退行性疾病的基础。”

施一公,清华大学校长助理、生命科学学院院长、教授,中科院院士、美国科学院及美国人文与科学学院外籍院士,曾留学美国并任普林斯顿大学终身教授,获爱明诺夫奖,主攻科研方向:细胞凋亡和癌症发生的分子机理。

 庄时利和博士:脑内有许多神经递质,一般只能通过药物的方式来控制一种神经递质的释放。而几乎所有的神经元都存在电压门控Ca2+通道,目前的物理手段无法保证触发单一递质的神经元,笔者并不了解奥博阿尔茨海默治疗仪是如何解决这一问题的,如何像产品宣传上所说的“刺激和恢复脑深部胆碱能神经元自泌乙酰胆碱的功能”而不激活其他神经递质的神经元?

孙作东:这个问题很专业。

首先,“脑内有许多神经递质,一般只能通过药物的方式来控制一种神经递质的释放。而几乎所有的神经元都存在电压门控Ca2+通道”[1],这种描述值得商榷。句号前的话与句号后的话应是矛与盾的关系。电压门控的“电压”,具有鲜明的物理属性,我在“脑细胞激活论”中,首次将其定义为“物理门控”,是相对于药物“化学门控”而言的,以前的文献中没有“物理门控”一说。庄博士文中说“‘神经元退行性变疾病应属于物理门控离子通道病’,前面这个名词是有的,后面这个名词也是有的,但是两者不是隶属关系”,应更改为“前面这个名词是有的,后面这个名词是没有的”,因为“物理门控离子通道病”是伴随着世界首台阿尔茨海默治疗仪的诞生由我本人首次向媒体披露的,它的定义及二者的隶属关系也是我在公开发表的论文中首次界定的[3]

其次,根据电生理学特性,电压门控Ca2+通道可分为L、N、P、Q、R和T 等6个亚型。不同亚型Ca2+通道的激活电位也不相同。如L型钙通道激活电位是-10mV,T 型钙通道激活电位是-70mV。事实上,当膜电位接近-40mV时,Ca2+通道开放概率开始明显地增加[19]。电压门控Ca2+通道是经颅磁电刺激的最佳靶点,但不是唯一靶点。

再其次,Ca2+内流不会导致神经递质的无节制的释放,即使受到来自于外界的强烈的物理性刺激。囊泡融合速率与游离Ca2+浓度之间不具有线性关系[19],这种非线性关系使得突触囊泡融合对Ca2+浓度的变化极为敏感并且限制在一个很窄的Ca2+浓度区间和很短的期间内。内源性神经递质的再生,包括囊泡装填、转运和锚定,都需要过程和时间的[20,21]。在囊泡的快速胞吐过程,可释放囊泡迅速耗竭,囊泡的释放速率随时间呈指数函数衰减[19]。被释放到突触间隙的神经递质,也遵守内环境恒定学说。内环境恒定并非一成不变,而是在一定形式的节律活动基础上的恒定。

 最后,我想表明的是,脑组织活动极其复杂,非某一人能搞清楚所有问题的,需要世界脑科学家的通力合作。“本人十分清楚这一新观点还需要更为可靠的证据支持。不论是胞内记录还是膜片钳检测都可能在神经元上造成不同程度的损伤,使之离开原本真实的状态,跟踪观察TME 刺激下活体单个神经元的直接验证技术目前正在寻找中” [3]。如美国资助的项目金刚石涂层电极,是试图在活脑中检测到神经递质多巴胺技术。

庄时利和博士:笔者在万方数据上查询了一下该研究院多年来取得的显著成绩,发现是孙作东所著的一篇叫《人到中年“五不熬”》的文章,发表在《家庭保健》杂志上。不清楚亚欧脑科学研究院能否公示一下这些年其他的研究成果。

孙作东:这些年,我公开发表的有关脑科学方面的论文只有两篇:一篇是1998年,有关脑功能康复治疗仪临床方面的论文,第一作者是哈尔滨医科大学焦明德教授[22];另一篇就是《脑细胞激活论》的论文,也仅发表在2015年“中国科技论文在线”上。关于发表在《家庭保健》杂志上《人到中年“五不熬”》的文章,是《孙作东脑健康方案》一书中的内容,是谁投稿到《家庭保健》杂志上的,连我这个作者都不清楚。

“脑细胞激活论”及其系列丛书,可理解为脑科学的理论成果,依据“脑细胞激活论”所研发的脑健康系列产品,即是脑科学理论“医学转化”的实践成果——经颅磁电脑病治疗设备开发及应用,曾被列入黑龙江省生物产业结构调整重大项目,获2013年度黑龙江省科学技术发明一等奖[23]。目前项目已经形成 “429”系列,即已获得4项国家医疗器械产品注册证,已开发出可穿戴式家用小型和医院用大型2大类共9个型号奥博脑健康系产品。其中:

奥博脑功能康复仪[10,22,24],亦称经颅电脑病治疗仪,1995年12月6日首次获得国家(Ⅱ类)医疗器械产品注册证,适用于脑卒中及其后遗症、脑血管病性痴呆及脑萎缩等,是最早将经颅电刺激技术应于重大脑病治疗上的项目,为国家火炬计划项目,获中国发明展览专利金奖,法国巴黎国际发明博览会列宾奖。庄博士文中所附的“两则旧闻”,是发生在2004年、2008年有关南京代理商夸大产品宣传、虚假承诺等方面的问题,该代理商多年前就已被清理,这也是我们在奥博官网首页发布“行业自律声明”的原因之一。奥博脑复康治疗仪,目前国内外受益者已达50万人,一直是奥博公司的拳头产品,深受中风偏瘫患者的信赖,是黑龙江省名牌产品。

奥博抑郁症治疗仪[25,26],2011年1月31日获得国家(Ⅱ类)医疗器械产品注册证,它的研发成功,意味着人类的“不快乐”并非都必须用药物来解决,抑郁症又有了新的治疗途径,是国家火炬计划产业化示范项目,国家重点新产品计划项目,曾获黑龙江省优秀新产品一等奖。

奥博帕金森治疗仪[27,28],2011年1月31日获得国家(Ⅱ类)医疗器械产品注册证,突破了国际上治疗帕金森病主要依赖药物和手术的局限,是治疗帕金森病的又一新方法,被称为人的体外脑起搏器,适用于轻、中度帕金森病,是黑龙江省重大科技攻关计划项目,曾获中国产学研合作创新成果奖。

奥博阿尔茨海默治疗仪[29,30],2014年4月17日获得国家(Ⅱ类)医疗器械产品注册证,突破了阿尔茨海默病一直以来没有任何药物能够阻止或延缓其病情发展的局限,是物理治疗阿尔茨海默症的新手段,特别适用于轻、中度痴呆,是黑龙江省重大科技攻关计划项目。

以上是亚欧脑科学研究院已经完成的项目,临床单位均为三甲医院、经CFDA批准的国家药品研究基地,所有项目都经过了黑龙江省科技成果鉴定,鉴定结论均为:填补世界空白,技术国际领先[31-33]。癫痫治疗仪、小儿脑瘫治疗仪和植物人促醒系统等八个项目属在研项目,其中“癫痫治疗仪基础与临床研究”项目,2014年6月奥博公司与哈尔滨医科大学大附属第一医院签署了合作协议。

庄时利和博士:从1998年到2011,全世界各大制药巨头和大学花了大量的金钱和精力,一共联合研究出104个药进入临床试验,结果有101个失败了,剩下侥幸过关的3个药也不是什么特效药。目前的临床药物只能减轻AD的症状,但对病情的发展却束手无策。

孙作东:对治疗阿尔茨海默病药物的评价,首都医科大学宣武医院神经内科贾建平教授却有与小庄同学不完全相同的研究结论。

2015年3月19日,贾建平教授与人合写的一篇《击败“全民公敌”——阿尔茨海默病》的文章,发表在了《中国医学论坛报》上。贾建平等人的研究结果表明:“目前,AChEI(胆碱酯酶抑制剂)已成为治疗AD使用最为广泛的药物,起到了中流砥柱的作用;谷氨酸受体拮抗剂美金刚(NMDA)治疗AD效果良好;美金刚与AChEI类药物联用或效果更佳”,“ AChEI和谷氨酸受体拮抗剂已经成为了当今AD治疗中的一线药物,尤其是针对中-重度AD患者”。

但同为首都医科大学宣武医院神经内科医生的闵宝权却表达了又与贾建平教授研究结果不同的观点。2014年7月3日,闵宝权医生在接受媒体采访时说,“目前乃至世界上对治疗阿尔茨海默症都没有特别好的办法,只能对病人采取针对性治疗”,“病人记忆力不好,就给病人吃提高记忆力的药;睡眠不好,就给病人吃治疗失眠的药,都是对症下药”,“治疗阿尔茨海默症并没有直接有效的药”,“目前虽然已经了解了阿尔茨海默症的发病原理,但治疗其的药物并未研发出来,在临床方面并没有太大的突破”。

贾建平,首都医科大学神经病学系主任、教授,宣武医院神经内科主任、主任医师,曾留学澳大利亚和新西兰,获英联邦执业医师执照和副教授职,是中国医师协会神经内科医师分会主任委员,中国阿尔茨海默病协会名医,中华医学会神经病学会主任委员,目前主要从事脑血管病和老年痴呆的研究,在国际权威学术刊物上发表论文30余篇,在国内权威学术期刊上发表学术论文150余篇(近5年)。

庄时利和博士:AD的高发病率促生了巨大的医疗市场,而AD临床药物的大量失败,导致了很多厂家希望通过别的方式抢食这块巨大蛋糕,比如各种治疗仪器。

孙作东:能看出,小庄博士对物理手段治疗AD信心不足。

无路可走开路更难。药物和手术的作用非常有限,物理治疗在现实中做到了很多药物或者手术做不到的事情。如果我们忽视了物理治疗手段,那么,病人的住院时间、医疗花费、以及他们本身的生活质量都将会大打折扣。尤其是脑病的治疗,更是如此。神元退行性变疾病,与物理门控离子通道息息相关,没有药物能够解决,临床医生也没有好的办法。

依据“脑细胞激活论”,能够治疗此类疾病的阿尔茨海默治疗仪、帕金森治疗仪等,非但不是辅助治疗,而且应做为主要的治疗手段,而外源性神经递质类药物,不但会有严重的副作用,还会抵消仪器的效果,如治疗PD的左旋多巴类药物。

 庄时利和博士:在此,笔者对于奥博所获得所有奖项和专利均不怀疑,但希望奥博可以公布疗效总结报告的确切来源,让广大患者和医生了解一下,售价9680元人民币/台的奥博阿尔茨海默治疗仪,其治疗数据来自于哪些医院的临床试验、发表在哪一期的医学期刊上、接受过怎样的同行评议?

孙作东:经颅磁电脑病治疗仪(商品名:奥博阿尔茨海默治疗仪),临床研究负责单位是黑龙江省中医药大学附属第二医院,临床研究参加单位是黑龙江省中医药大学附属第一医院,以上单位均为三甲医院、国家指定和授权的药品临床研究基地;统计分析单位是哈尔滨医科大学公共卫生学院。二家临床基地对入组的160例轻中度AD、VD患者进行了随机、安慰对照、多中心临床试验。

2011年12月确定的《临床试验方案》,2014年1月临床结束,2014年4月获得国家(Ⅱ类)医疗器械产品注册证,5月通过黑龙江省“十二五”重大科技攻关计划项目结题验收与省科技成果鉴定,鉴定结论:经颅磁电脑病治疗仪(商品名:奥博阿尔茨海默治疗仪)对轻、中度阿尔茨海默病、血管性痴呆的治疗安全、有效,可促进脑功能恢复,对患者的精神状态、认知行为和日常生活自理能力有较好的改善作用,填补了国内外空白,技术处于国际领先水平[34-36]

关于脑科学成果,我们之所以至今没有在任何专业期刊杂志上发表过论文,主要基于以下考虑:(1)发表论文与否与项目能否获批无关;(2)项目研发者主观上没有发表论文的意愿;(3)可能涉及及到企业的技术机密;(4)“经颅磁电脑病治疗设备开发及应用”是一个原创的、系统化强的大项目,不希望其成果被碎片化。

不过,我们会在适当的时机陆续以论文的形式向社会公开发表我们的系列脑科学成果的。项目从构思到立项到获批再到产业化,其过程是十分复杂的,至少要经历5-10年甚或更长的时间,这一切必须严格遵守和执行国家有关医疗器械的法律、法规和文件的要求,每一步都要经过同行专家评议,否则无法进行下一步,要比发表一篇论文经过二、三个小同行的匿名评审复杂得多、难得多、严格得多。一些长期工作在试验室里或生活在校园里的学者、教授,往往将论文当成果,把事情简单化了。其实,大多数实验室里的“结果”准确地说还不能称其为“成果”,医学转化之艰辛,非亲历者是言语难以表达的。

走出试验室、走出校门,外面的世界更精彩。

    最后的话。庄时利和博士的求是精神是值得肯定与鼓励的,奥博阿尔茨海默治疗仪,既不是“神器”,也不是“忽悠”,是实实在在的治疗AD的一种“物理治疗手段”。脑科学,被认为是人类的最后的科学尖端,被发达国家视为科研领域“皇冠上的明珠”,小庄同学能够系统、全面地接受国内外脑科学方面的专业教育,是很幸运的,希望小庄同学能够刻苦钻研,把握机会,勇攀脑科学高峰,为祖国和人民争得荣誉!另外,小庄博士的质疑让我能够腾出时间、静下心来较系统地思考脑科学的发展现状与未来并促使我写就《世界正处在“脑内物理革命”的前夜》一文,在此也要表示感谢。 

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